Kuduz

Yazan: admin | icatlar | Salı 25 Mayıs 2010 22:48

, merkezi sinir sistemini ağır şekilde tutan bir zoonoz (insanlara hayvanlardan geçen hastalık).

Hastalıklı hayvan tarafından ısırıldıktan sonra kas dokusuna giren virüs, önce kas dokusu içinde çoğalır. Daha sonra periferik sinirler aracılığıyla merkezi sinir sistemine ve oradan hızal beyine ulaşır. Beyine yerleşip işgal eden virüsün artık yukarı hareketi tamamlanmış ve aşağı doğru hareketine başlar ve göz, tükürük bezleri, deri gibi organlara yerleşir. Burada önemli olan nokta, bu seyir esnasında çok az antijen salınması, antikor oluşmamamsı ve adeta virüsün kendisini saklamasıdır. Bu nedenle labaratuvar tanı yöntemleri klinik belirtiler tam ortaya çıkmadan (yani iş işten geçmeden) sonuç vermez. Kuduzda kuluçka süresi ortalama 10-60 gün arasında değişmekle birlikte, litaratürde bu sürenin 2 güne kadar indiği; bazen yıllara kadar uzadığı vakalar görülmüştür. Özellikle çocuklarda, baş, yüz gibi beyine yakın ya da sinir dokusunun yoğun olduğu bölgelerin ısırıldığı durumlarda ve mukozanın yalandığı hallerde kuluçka süresinin çok kısaldığı görülmüştür. Kuduz virüsü alan bir insanda ilk belirtiler, sanılanın aksine, genellikle kuduzu düşündürmeyen basit bir üst solunum yolu enfeksiyonu şeklinde görülür. Hastalık tablosu tamamen oluşmadan bir iki gün önce ise, iyileşmesine rağmen ısırık yerinde kaşıntı, iğne batması hissi, sinir trasesi boyunca yayılan bir ağrı gibi belirtiler oluşur. Ayrıca kişilik değişiklikleri görülür. Hastalık oluştuktan sonra 3 temel formda seyredebilir. “Spastik form”da hidrofobi (su korkusu) ve aerofobinin oluştuğu klasik, spazmlarla karakterize kuduz seyri izlenir. “Demans form”da uç noktada aşırı uyarılma veya adeta delirme hali görülür. “Paralitik form”da kısmi felçler izlenir. Diğerlerine oranla daha uzun süren bu durumda şüpheli bir tanı yoksa, genellikle kuduz tanısı konamadan, nörolojik problemlerle uğraşılırken hasta kaybedilir. Kuduz hastalığı bir kez oluştuktan sonra ölüm kaçınılmazdır. Önemli olan hastalık oluşmadan vücutta koruyucu antikor düzeyini oluşturmaktır

İnsana sebepsiz saldıran mümkünse yakalanmalıdır. Yakalanan vahşi, veya aşısız evcil 15 gün süresince sağlıklı şartlarda müşahade altında tutulmalı, bu süre içinde ölürlerse en kısa zamanda beyin dokusunda kuduz yönünden tetkik yapılabilecek bir laboratuvara gönderilmelidir. Bu yönden en güvenilir metod Floresan Antikor Tekniği’dir. Eğer bu teknikle kuduz virüsü tesbit edilemezse hayvanın salyasında kuduz virüsü olmadığı kabul edilir ve saldırıya maruz kalan kişinin tedavisi gerekmez. Ancak Floresan Antikor Tekniği veya cisimciği müsbet çıkarsa tedavi icabeder. Negri cisimciği tetkiki menfi de olsa kuduz şüphesini ortadan kaldırmaz.

Hastalığın merkezi sinir sistemine yerleşmesi ile burada kanlanma artar, sinir hücre çekirdekleri harap olmaya başlar ve bu kusurlu sinir hücreleri sahaya hücum eden savunma hücreleri tarafından ortadan kaldırılır. Bölgeye gelen iltihabi hücrelerin artışı ile bir beyin iltihabı meydana gelir. Zamanla klinik tablo da ağırlaşarak ilerler.

Ayrıca, epilepsi, ağız içi yaraları, ve bir çok farklı sorununun kuduza çok benzer görüntüler oluşturabileceği unutulmamalı, bu nedenle hayvan sağlıklı bir ortamda ve diğer olasılıklar da unutulmadan gözlem altında tutulmalıdır.

Ölen veya öldürülen şüpheli hayvanın beyin dokusundan veya beyin biopsilerinden şu çalışmalar yapılabilir:

Teşhiste laboratuar bulguları: Komplikasyonlar olmadıkça kan kimyası normaldir. Kanda dolaşan beyaz küre (akyuvar) sayısı hafifçe artar. Ancak normalden (5-7 bin/mm³) 30 bin/mm³’e kadar herhangi bir değerde de olabilir.

Hastanın klinik bulgu vermesi halinde hikâyesinde kuduz yönünden şüpheli bir hayvan ısırığının bulunması teşhiste yardımcıdır. Ancak mühim olan hasta klinik bulgu vermeden risk altında olup olmadığının tesbit edilmesidir. Çünkü klinik bulguları takiben başlanan tedavinin başarılı olma ihtimali çok azdır.

Bugün bile insanlarda ölüme sebep olmaktadır. Etkeni, Rhabdoviruslar grubundan RNA’lı Lyssavirüs cinsinden bir rhabdovirüstür. Kuduz hayvanlarının salyasında bulunur ve genellikle ısırma suretiyle bulaşır. Tabii konakçısı olan vampir (kan emici) yarasanın, yağ dokusu ve tükürük bezinde bulunur. Bu yarasa dışında bütün memelilerde koruyucu tedbirler alınmazsa hemen daima öldürücüdür. Bugüne kadar belirtiler ortaya çıktıktan sonra kurtulan sadece bir vaka bildirilmiştir. Kurtulan hastanın bilinci kapatılmış ve 6 gün komada tutulmuştur. Tedavinin 10. gününde hasta gözlerini açmış, annesini tanımış, fakat konuşma ve yürüme gibi faaliyetleri bile yeniden öğrenmek zorunda kalmıştır. [1]Daha sonraki hastalara da aynı tedavi yöntemi uygulanmış, fakat başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Kuduz hastalığında ölüm özellikle solunum felci ile olur. Kuşlar veya böceklerde kuduz virüsüne rastlanmaz.

İlk olay canlı virüsün deri veya mukozalardan vücuda girmesidir. Virüsü önce bu bölgedeki çizgili kas hücrelerinde çoğalır. Bunun ardından sinir uçlarından içeri giren virüs, sinir yolunu takip ederek merkezi sinir sistemine ulaşır. Tecrübi olarak kanda virüs bulunabileceği de gösterilmiştir. Ancak hastalığın teşekkülünde ve yayılmasında bunun pek önemi yoktur. Beyinde hemen sadece gri cevherde çoğalan virüs yeniden otonom sinirler yolu ile tükürük bezleri, böbrek üstü bezi, böbrek, akciğer, karaciğer, iskelet kasları, deri ve kalp gibi diğer organlara ulaşır. Virüsün özellikle tükürük bezine ulaşması hastalığın salya ile bulaşmasını sağlar. Kuluçka süresinin çok farklı olabilmesi vücuda giren virüs sayısına, girdiği yerin merkezi sinir sistemine uzaklığına, tutulan doku miktarına ve kişinin savunma mekanizmalarına bağlı gibi görünmektedir.

Kuduz, şarbon ve tavuk kolerası gibi hastalıklar için aşıyı bulup tatbik eden kişi ’dür. 1882 senesinde ise mikroskopla dahi görülemeyen kuduz virüsünü keşfetti. Daha sonra kuduz virüsü verilen tavşanın omuriliğinin kurutulmasından elde edilen maddeyi, olarak kullandı. Birçok aşı çeşidi vardır. Dünya Sağlık Örgütü’nün önerdiği bulaşma sonrası aşılama şemasına göre aşı 0., 3., 7., 14., ve 28. günlerde 5 doz olmak üzere uygulanmaktadır. Bulaşma öncesi aşılama uygulaması için ise D.S.Ö’nün tavsiye ettiği aşılama şemasına göre 0, 7, 28. günlerde toplam üç doz aşı uygulanması yeterlidir.

Her virüs enfeksiyonunda olduğu gibi kesin teşhis şu metodlarla konabilir:

Her sene dünyada milyonlarca insan hayvanların şüpheli saldırılarına maruz kaldığı için bütün bu kişilerin tedavi altına alınması yerine tedavi için bazı şartların varlığı aranır. Çünkü aşı ve anti serum tedavilerinin de riskleri mevcuttur.

Yakalanamayıp kaçan hayvanlar kuduz kabul edilir ve tedaviyi gerektirir.

İnsanlara hastalığın bulaşmasında başlıca aracı olan köpekte ilk belirtiler, hayvan evcilse fark edilen huy değişmeleridir. Hayvan alışılmış hareketlerini yapmaz, garip davranışlar içine girer. Ot, , kumaş vb. şeyleri yemeye çalışır, huysuz ve huzursuzdur, ışıktan uzak ve sessiz yerlere gider, çeşitli hayallere dalar ve çevresine saldırır, devamlı koşar, ağzından salyası akar ve dört-beş gün içinde felçler gelişerek ölür.

Hastalığın kuluçka süresi sekiz günden iki yıla kadar değişebilir. Ortalama kırk gündür. Bu devrede kuduz aşısı veya anti serumu yapılırsa hastalık belirti vermeden önlenebilir. Aşının gayesi vücutta çabuk ve yüksek seviyede antikor hasıl edip virüsün nötralize edilmesidir. Klinik belirtiler çıktıktan sonra aşıdan fayda beklenemez.

Kaynak: http://tr.wikipedia.org/wiki/Kuduz

Tags: , , , , , , , , , , , , , , ,

Etiketler:, , , , , , , , , , , , , , ,

Louis Pasteur

Yazan: admin | Mucitler | Salı 25 Mayıs 2010 22:48

Joseph Meister adlı bir çocuk bir köpek tarafından on dört yerinden ısırıldığında, anne ve babası çocuğu ’e getirdiler. Bu insanı daha önce sadece hayvanların üzerinde denemiş olan kuduz aşısını çocuğa uygulamakta tereddüt etti. bunu ancak, kendisine gelen iki doktorun, çocuğun kuduz hastalığından her durumda öleceğini ve başarılı olursa yöntemin kuduz hastalığına bir çare olabileceğini söylemesinden sonra denemeye karar verdi. Aşının başarılı olması bu öldürücü hastalığın önlenmesi ve aşıların geliştirilmesi için büyük bir adım oldu.

Bu yöntemde, sütü 63 °C’de otuz dakika süreyle ısıtmak ve sonra hızlı bir biçimde soğuttuktan sonra sütü kapalı ve sterilize edilmiş şişelere koymak gerekiyordu. Buna benzer bir yöntem (UHT) sütü mikroplardan arındırmak için günümüzde de kullanılmaktadır.

1822 yılında Fransa’nın Dole şehrinde doğdu. 1846′da École Normale Supérieure’ün fen bölümünü bitirdi. 1847′de ve dalında doktora derecesini alan Pasteur, bu yıllarda izomerlik, kristal yapı ve optik etkinlik konularındaki çalışmalarıyla adını duyurmayı başardı. 1848′de Strasbourg Fen Fakültesi’nde yardımcı profesörlüğüne yükseltildi. 1854′te Lille Fen Fakültesi’nde profesörlüğüne ve Ecole Normale’de kurulmasını istediği araştırma laboratuarının yöneticiliğine getirildi. Bu laboratuarda, 1871′de şarbon, tavuk kolerası ve kuduz gibi virütik hastalıklar, bağışıklık mekanizması ve aşı hazırlama teknikleri üzerinde çalışmaya başlayan Pasteur, kuduz köpekler üzerindeki incelemelerini daha güvenli bir ortamda yapabilmek için 1885′te eski bir imparatorluk şatosunu amaca uygun olarak düzenleyerek, Pasteur Enstitüsü’nün çekirdeğini oluşturdu.

Pasteur, kimyager ve daha sonra bakteriyolog olarak görev yaptığı süre boyunca, tıbbın ilerlemesine büyük katkılarda bulundu. Tıp doktoru olmadığı için, 1800′lü yılların doktorları teorilerine karşı çıktılar. Pasteur, buna rağmen çalışmalarını sürdürdü. Pasteur’ün bakterilerin ya da mikropların gerçekten var olduklarına ve bunların hastalıklara yol açabileceğine olan inancı tamdı. Kendi bildiği yöntemle yaptığı işe ve kendine inancını sürdürerek araştırmalarına devam etti.

Louis Pasteur (Lui Pastör) (d. 27 Aralık 1822 Dole, Fransa – ö. 28 Eylül 1895 Saint-Cloud, Fransa) mikrobiyolog ve kimyager.

Pasteur kendine inanan, başkalarının söyledikleriyle değil, kendi doğrularıyla yaşayan ve sezgilerine güvenen bir bilim insanıydı. 1895 yılında hayata gözlerini yumduğu güne kadar son derece alçak gönüllü, gösterişsiz ve sade bir yaşam sürdürdü. Yaşlılık yıllarında insanların ona gösterdikleri büyük saygı karşısında şaşkınlığa düşer ve bunu pek bulurdu.

Londra’da uluslararası bir tıp kongresinde kongre salonuna girdikten kısa bir süre sonra Pasteur kürsüye davet . Pasteur’ün yüzünde hayal kırıklığına uğramış gibi bir ifade belirdi. Pasteur, İngiltere veliaht (kral adayı) Prens’i buraya geliyor olsa gerek” dedi. “Keşke dışarda dursaydık. Gelişini de izleyebilirdik böylece.” Bu içten sözler herkesi çok duygulandırmıştı. Kongre başkanı Pasteur’e “Hayır Bay Pasteur” dedi. “Gelen sizsiniz. Herkesin takdir ettiği ayakta alkışladığı insan sizsiniz.”

Pasteur, Strasberg’li Marie Laurent ile evlendi. Marie’nin eşini, araştırmalarını her şeyin üstünde tutması için özendirmesi sayesinde Pasteur laboratuar çalışmaları üzerinde yoğunlaşabiliyor ve işine gereken zamanı ve önemi verebiliyordu. 1895 yılında Fransa’da öldü.

Pasteur’ün, özellikle mayalanma olayında ve bulaşıcı hastalıklarda mikroorganizmaların sorumlu olduğunu kanıtlaması, kendiliğinden türeme teorisini çürütmesi, şarap, bira, süt, meyve suyu gibi mayalanabilir sıvıların uzun süre bozulmadan saklanabilmelerini sağlayan “pastörizasyon” adlı konserve yönteminin gelişmesini sağladı.

Kaynak: http://tr.wikipedia.org/wiki/Louis_Pasteur

Tags: , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Etiketler:, , , , , , , , , , , , , , , , ,

kuduz aşısını kim buldu

Yazan: -icat-mucit | icatlar | Cumartesi 15 Ağustos 2009 16:04

, şarbon ve tavuk kolerası gibi hastalıklar için aşıyı bulup tatbik eden kişi ’dür. 1882 senesinde ise mikroskopla dahi görülemeyen virüsünü keşfetti. Daha sonra virüsü verilen tavşanın omuriliğinin kurutulmasından elde edilen maddeyi, aşısı olarak kullandı. Bu aşı ısırılan kişiye 21 gün tatbik edilir.

Kaynak: wikipedia.org

Tags: , , ,

Etiketler:, , ,

Tüm icatlar 2

Yazan: admin | icatlar | Pazartesi 1 Aralık 2008 22:50

MİLATTAN SONRA

999 Bir keşiş tarafından ilk mekanik saat icat
1000~Türk gök bilimci BıRUNı 13 000 sayfalık araştırmalarını yayımladı
1010~Türk ıbn SıNA 270 kitaplık araştırmalarını yayımladı
1020~Irak ıbn-ül HEYSEM Optik konusunda ayrıntılı araştırmalar kitabını yayımladı
1045 Çin Pi CHENG portatif matbaa harflerini keşfetti
1280 ıtalyan ARMATı gözlüğü ict etti (kontak lens üzerindeki ilk çalışmalar ise Leanardo da Vinci tarafından yapılmıştır)
1453 Polonyalı Keşiş Nicolas KOPERNICUS Dünya ve güneş sistemi kuramını ortaya attı
1521 Türk Piri REıS Kitab-ı Bahriye adını verdiği gerçeğe en yakın Dünya haritasını yayınladı
1528 Türk PıRı Reis ikinci haritasını yaptı
1592 ıtalyan GALıLEO 30 kez büyüten teleskopu yaptı (daha önce Hollandalı gözlükçü Hans Lippershey ilk teleskopu bulmuştu)
1614 ıskoçyalı John NAPıER Logaritma cetvelini ict etti
1618 Alman Johannes KEPLER Güneş sisteminin yasalarını keşfetti
1642 Fransız matematikçi Blaise PASCAL ilk toplama makinesini icat etti
1643 ıtalyan Evangelista TORıCELLı cıvalı barometreyi buldu
1666 Pariste Kraliyet Bilimler akademisi kuruldu
1687 ıngiliz ısac evrensel çekim yasalarını keşfetti.
1492 ıspanyol Kristof KOLOMB Amerika’ya ayak bastı
1507 ıtalyan Amerigo VESPUCCı Amerikanın yeni kıta olduğunu kanıtlar
1630~Türk Hazarfen Ahmet çelebi yaptığı kanatlarla ilk kez uçmayı başaran adam oldu
1680~Türk Lagari Hasan çelebi aya gitme denemesini yaptı
1698 ıngiliz SAVERY ilk buharlı makineyi yaptı
1704 ıngiliz NEWTON Optik adlı kitabını yayımladı
1742 ısveç Anders CELSıUS sıcaklık ölçümleri için standart geliştirdi
1763~Fransız Claude CHAPPE uzaktan yazma anlamına gelen Telgrafı icat etti
1777 ıngiliz James WATT uzun süreli çalışan buharlı makineyi yaptı
1778 Fransız Joseph BRAMAH ilk modern tuvaleti tasarladı ve patentini aldı
1783 Fransız MONTGOLFıER kardeşler ilk uçan balonla yolculuk yaptılar
1783 Fransız Louis LENORAD ilk paraşütü tasarladı
1789 Fransız Antoine LAVOISIER Oksijeni ve kimyasal adlandırma tablosunu yayımladı
1796 Edvard JENNER çiçek aşısını buldu
1799 ıtalyan Alessandro VOLTA ilk bataryasını yaptı
1800~Fransız Dominique LARREY ilk ambulans fikrini ortaya atmıştır.
1804 ıngiliz Richard TREVıTHıCK ray üzerinde 16 Km hızla giden ilk lokomotifi icat etti
1816 ıngiliz George MANBY yangın söndürücü bir tüp tasarladı
1816 Fransız Rene LAENNEC ilk tıpta kullanılan stetoskobu ict etti
1820 Danimarkalı Hans OERSTED elektromanyetik akımı keşfetti
1826 Fransız Joseph NIEPCE ilk çekimini başardı
1830 Fransız terzi Berthelemy THIMONNIER ilk dikiş makinesini yaptı (bu tip makineleri üretip satan ilk kişi Isac SINGER dir)
1831 ıngiliz Michael FARADAY elektromanyetik kuramları keşfetti
1836 ABD Samuel COLD kendi adını verdiği tabancayı tasarladı
1837 ıngiliz COOKE ve WHEATSTONE ilk elektrikli telgrafı icat ettiler
1843 ABD Samuel MORS kendi adını verdiği bir telgraf kodu tasarladı
1846 ABD dişçi William ORTON ik kez ameliyatında uyuşturma ve ağrıyı azaltmak için eteri kullandı
1849 ABD Walter HUNT ilk modern çengelli iğneyi tasarladı ve patentini aldı
1852 ABD Elisha OTıS ilk Asansörü icat etti
1853 Fransız PRAVAZ ilk deri altı şırıngasını tasarladı
1853 ıtalyan Linus YALE kendi adıyla anılan pimli kapı anahtarını icat etti
1855 ıskoç James MAXWELL Faraday kanunlarını matematiksel olarak kanıtladı ve kendi kuramını yazdı
1859 ıngiliz Charles DARWIN Türlerin kökenleri adlı evrim kuramını yayınladı
1860 Belçika Müh ilk tek zamanlı ve içten yanmalı motor yaptı
1867 ABD Christopher SHOLES gerçek anlamda ilk daktiloyu icat etti
1863 ıngiltere Londrada ilk metro çalışmaya başladı
1869 Rus Dimitriy MENDELEYEV Periyodik elementler tablosunu yayımladı
1865 ısveç Alfred NOBEL dinamiti ict etti
1876 ABD EDıSON tarafından dünyanın ilk Endüstriyel Araştırma Laboratuvarı kuruldu. (Edison bu laboratuarda 1093 adet patentli icatta bulunmuştur.)
1876 Alman Nikolaus OTTO 4 zamanlı motoru yaptı
1876 ABD ıskoç asıllı Alexander Graham BELL ilk telefonu icat etmiştir. (Tarihteki ılk uzaktan konuşma denilen Tele-Phone konuşması 10 Mart 1876 BELL ile yardımcısı Watson arasında yapılmıştır)
1877 ABD Thomas EDıSON Fonograf denilen ses kayıt cihazını icat etti
1878 ıngiliz Joseph SWAN elektrik ampulünü icat etti
1879 Alman Ernst von SıEMENS ilk elektrikli treni icat etti
1880 ABD Thomas EDıSON elektrikli ampulü güvenli hale getirerek satışa sundu
1882 Alman Robert KOCH Kolera virüsünü tanımladı
1884 Hiram MAXIM tam otomatik makineli tüfeği yaptı
1885 Alman Karl BENZ 14,5 Km hız yapabilen satış amaçlı ilk arabayı üretti
1885 Alman Heinrich HERTS Elektromanyetik dalgalarının varlığını keşfetti
1885 Fransız Louis PASTEUR kuduz aşısını buldu
1887 ABD Emile BERLıNER Gramafonu (Plak) icat etti ve patentini aldı
1888 ABD George EASTMAN ilk taşınabilir fotoğraf makinesini yaptı
1894 ABD Jesse RENO ilk yürüyen merdiveni tasarladı
1894 Fransız LıMUERE kardeşler ilk sinema makinesini icat ettiler
1895 Alman Wilhelm RONTGEN X ışınlarını keşfetti
1896 ıtalyan Guglielmo MARCONı Radyo dalgalarıyla ilk yayını yaptı
1896 Fransız Antoine BECQUEREL Uranyumun radyoaktif madde olduğunu keşfetti
1898 Danimarkalı Valdemer POULSEN ılk teybi icat etti
1900 Norveç VAALER tutturmada kullanılan Ataç ı geliştirdi
1901 ABD GıLETTE ve NıCKERSON körlenince atılan tıraş bıçağının patentini aldı
1901 ıngiliz Hubert BOOTH ilk elektrikli süpürgeyi icat etti
1901 ılk kez okyanus aşırı radyo yayını yapıldı
1902 Polonya Marie CURıE ve kocası Pierre CURıE Radyumu keşfettiler
1903 ABD WRIGHT kardeşler ilk motorlu uçağı tasarladılar
1903 Fransız Gustave LıEBAU ilk emniyet kemerini tasarladı ve patentini aldı
1903 Hollanda Dr Willem EıNTHOVEN Elektro kardiografi cihazını icat etti
1904 ıngiliz John FLEMıNG ilk elektronik vakum tüpü (Diyot) icat etti
1905 ABD Albert EINSTEIN (Musevi asıllı Alman) görecelik kuramını yayınladı. Bu yazısını 1915 ve 1919 da tamamladı
1906 ABD Alva FıSHER ilk makinesını ict etti
1907 Kanada Reginald FESSENDEN radyo aracılığıyla ilk insan sesini iletti
1907 Fransız Paul CORNU ilk motorlu helikopteri uçurdu
1908 Alman GEIGER kendi adını verdiği ve Radyasyonun varlığını saptayan cihazı geliştirdi
1908 ABD Henry FORD T modeli adındaki ilk seri otomobili yaptı. ılk bandı fikrinin de babası olan Ford 1913 de günde 1000 üretebiliyordu
1911 Norveç Roald AMUNDSEN Güney kutbunu keşfetti
1913 ABD Elmer SPERRY ilk Robotu yaptı (ROBOT kelimesi Çek dilinde “zorunlu emekanlamındadır ve deyim tarlada köle gibi sürekli çalışan işçiler için kullanılmıştır)

Tags: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Etiketler:, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,